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2020-07-31，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》意見。新規(guī)定下，制劑怎么進(jìn)行批件轉(zhuǎn)讓？原料藥是否可以進(jìn)行批準(zhǔn)證明文件轉(zhuǎn)讓？

1 藥品上市后變更分類

藥品上市后變更，分為“監(jiān)管事項(xiàng)變更”和“注冊管理事項(xiàng)變更”。這本身隸屬于兩個(gè)不同部門，現(xiàn)將相關(guān)工作程序結(jié)合在一份管理辦法中，融合了《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》與上市后變更相關(guān)的規(guī)定。

2 技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)規(guī)定廢止

本規(guī)定自發(fā)布之日起施行，《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號）》、《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國食藥監(jiān)注〔2013〕38號）廢止。

3 持有人上市許可的“一拖二”模式

變更管理辦法進(jìn)一步明確了，“變更”和“新增”其實(shí)并不矛盾。不僅“一拖二”可以，“一拖多”也一樣可以。

文件指出，變更生產(chǎn)單位包括：

• 變更委托生產(chǎn)單位；

• 增加委托生產(chǎn)單位；

• 持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)；

• 委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)。

4 原“委托生產(chǎn)”改為向CDE申請

MAH“一拖多”雖然明確可以，但文件同時(shí)指出，凡涉及生產(chǎn)單位變更的（不是生產(chǎn)場地變更，而是生產(chǎn)主體變更），需要向藥審中心申報(bào)補(bǔ)充申請，經(jīng)審批通過后實(shí)施。

不禁讓人眉頭一緊，我們所說的“委托生產(chǎn)”，即新增委托生產(chǎn)單位。現(xiàn)需按如下程序申請：

1）完成生產(chǎn)許可證變更（持有人和受托生產(chǎn)單位雙方）；

2）按照有關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成研究，向藥審中心提出補(bǔ)充申請；

3）藥審中心應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)進(jìn)行技術(shù)審評，根據(jù)審評需要組織現(xiàn)場核查和抽取樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；

4）批準(zhǔn)后收回舊證，核發(fā)新的藥品注冊證書。

MAH大環(huán)境下，相關(guān)法規(guī)不僅沒有“放寬”對新增、變更生產(chǎn)場地的審批，反而比原來更嚴(yán)了：原本屬于省級局管理的“藥品委托生產(chǎn)”，現(xiàn)需要向國家藥審中心申請。

5 不變生產(chǎn)場地的持有人轉(zhuǎn)讓20工作日完成審批

前提是受讓方的許可證變更已完成，向CDE提出不需要進(jìn)行技術(shù)審評的補(bǔ)充申請，特別規(guī)定該類審批時(shí)限為20工作日。

該類轉(zhuǎn)讓批準(zhǔn)后，還需要經(jīng)過GMP符合性檢查。

但是相對于其他有生產(chǎn)場地變更的持有人轉(zhuǎn)讓來說，已經(jīng)是非常簡約的了。

6 對受讓方持有人的新要求

變更后的持有人應(yīng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，通過檢查后方可上市銷售藥品。

但針對持有人進(jìn)行GMP符合性檢查，之前其他通告公告或征求意見稿沒有提到，數(shù)月前征求意見的《藥品上市許可持有人檢查工作程序》所檢查的范圍也是多于GMP符合性檢查的。

7 制劑怎么進(jìn)行批件轉(zhuǎn)讓？

根據(jù)該征求意見稿，如有A企業(yè)將某藥品上市許可及生產(chǎn)地址都轉(zhuǎn)讓給Ｂ企業(yè)，該如何申請？可推演該轉(zhuǎn)讓程序如下：

1）受讓雙方完成經(jīng)過公證的轉(zhuǎn)讓合同；

2）受讓方完成生產(chǎn)許可證變更；

3）向CDE申請變更持有人主體；

4）完成相關(guān)研究后，向CDE申請變更生產(chǎn)單位；

5）審批通過后，收回舊證，換新的藥品注冊證書；

6）通過GMP符合性檢查。

這個(gè)過程相較于原來省局的“一站式”服務(wù)，顯然有些繁瑣。

8 原料藥是否可以進(jìn)行批準(zhǔn)證明文件轉(zhuǎn)讓？

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)。這意味著，從生產(chǎn)監(jiān)督管理的層面分析，原料藥的生產(chǎn)主體，是不可發(fā)生變更的。即，原料藥批準(zhǔn)證明文件不能進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。

雖然，按照化學(xué)藥品藥學(xué)變更指導(dǎo)原則最新征求意見稿，生產(chǎn)場地可以進(jìn)行同一地址或不同地址的變更，并且不同地址的變更也只屬于中等變更，但是，一旦涉及“主體不同”則性質(zhì)就發(fā)生了變化。

簡單來說，我們可以從一個(gè)生產(chǎn)地址搬到另一個(gè)生產(chǎn)地址，但是這兩個(gè)地址都得是同一家生產(chǎn)單位的，如果兩個(gè)地址屬于兩個(gè)不同的生產(chǎn)單位，則屬于原料藥生產(chǎn)企業(yè)變更，是生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法所不允許發(fā)生的。

*該那如何“盤活”目前躺著不生產(chǎn)的原料藥“批文”？

之前提供過幾個(gè)可以考慮的思路：

1）原生產(chǎn)企業(yè)以技術(shù)服務(wù)方的身份，將該產(chǎn)品的相關(guān)技術(shù)給另一家生產(chǎn)企業(yè)重新申報(bào)；

2）實(shí)現(xiàn)“變更后的生產(chǎn)企業(yè)屬于原生產(chǎn)企業(yè)”的條件；

3）原生產(chǎn)企業(yè)如果屬于一家集團(tuán)公司，該公司可以實(shí)現(xiàn)用同一套質(zhì)量管理體系（這是關(guān)鍵），則可考慮將該產(chǎn)品重新申報(bào)時(shí)，以集團(tuán)公司作為生產(chǎn)主體，這樣今后若進(jìn)行場地變更，該生產(chǎn)主體還有別的生產(chǎn)地址可供變更。

9 原料藥可以申請什么變更，如何申請？

（1）原料藥可以申請什么樣的變更：僅限歸注冊事項(xiàng)管理的技術(shù)變更。

（2）什么樣的原料藥可以申請變更：關(guān)聯(lián)審評審批平臺登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”或已與制劑一并通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥。

（3）誰來進(jìn)行變更申請：原料藥登記人。

（4）如何進(jìn)行變更申請：按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則及本規(guī)定確定變更類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告，相關(guān)信息應(yīng)及時(shí)在登記平臺更新。

【原料藥變更管理原則】

關(guān)聯(lián)審評審批平臺登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”或已與制劑一并通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則及本規(guī)定確定變更類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告，相關(guān)信息應(yīng)及時(shí)在登記平臺更新。

變更實(shí)施后，原料藥登記人應(yīng)將變更情況及時(shí)通知相關(guān)持有人。持有人接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行評估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請、備案或報(bào)告。

10 變更的程度判斷是固定不變的嗎？

不是的。變更的管理類別不僅可以調(diào)整，而且這事還可以商量，不拘泥于文字，不搞“本本主義”。一方面原因是，變更技術(shù)指導(dǎo)原則本身未能窮盡一切變更情形，另一方面原因是，持有人有時(shí)候無法確定變更管理類別，需要向省級局或CDE溝通。

持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告。

其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別的，應(yīng)與藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致后實(shí)施。擬對重大變更降低管理類別的，應(yīng)由省級藥品監(jiān)管部門轉(zhuǎn)請藥審中心協(xié)助明確變更管理類別，藥審中心應(yīng)在30日內(nèi)答復(fù)。

11 變更持有人批準(zhǔn)后原來的證書怎么處理？

藥審中心批準(zhǔn)持有人變更后，收回原藥品注冊證書，核發(fā)新的藥品注冊證書，同時(shí)對原生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書及標(biāo)簽中的持有人或生產(chǎn)企業(yè)信息進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整或在批準(zhǔn)結(jié)論中注明，藥品批準(zhǔn)文號和證書有效截止日期不變。

附：持有人變更申報(bào)和許可程序或后續(xù)工作